הקדמה
אורטיקריה כרונית (Chronic Urticaria, CU) היא מצב שכיח המאופיין בתפרחת אורטיקריאלית חוזרת - wheals (בקיעות, סרפדת) ו/או אנגיואדמה - לתקופה של מעל 6 שבועות. המחלה משפיעה על 0.5-1% מהאוכלוסייה ומלווה בפגיעה משמעותית באיכות החיים, שינה ותפקוד יומיומי.
אפידמיולוגיה
- שכיחות: 0.5-1% מהאוכלוסייה
- שכיחה פי 2 בנשים
- גיל שיא: 20-40
- משך ממוצע של CSU: 2-5 שנים (אך 20% תתמשך מעל 5 שנים)
- רמיסיה ספונטנית: 30-50% תוך שנה, 80% תוך 5 שנים
- השפעה על איכות חיים דומה למחלת לב איסכמית
סיווג
1. אורטיקריה כרונית ספונטנית (Chronic Spontaneous Urticaria - CSU)
- הצורה השכיחה ביותר (~70%)
- הופעה ספונטנית ללא טריגר חיצוני ברור
- סוג I (אוטואלרגי): נוגדני IgE נגד אוטואנטיגנים (IL-24, TPO)
- סוג IIb (אוטואימוני): נוגדני IgG נגד IgE או FcεRI על תאי פיטום
- מלווה בבדיקת ASST (Autologous Serum Skin Test) חיובית
- נוטה להיות חמורה יותר ועמידה יותר לטיפול
- קשורה למחלות אוטואימוניות נוספות (בלוטת תריס)
2. אורטיקריה כרונית אינדוצי (Chronic Inducible Urticaria - CIndU)
- ~30% מהמקרים (לעתים חופפת CSU)
| סוג | טריגר | בדיקת פרובוקציה |
|---|---|---|
| Dermographism | מתיחה/שריטה מכנית | FricTest / Dermographometer |
| Cold urticaria | קור | TempTest / Ice cube test (5 דקות) |
| Delayed pressure | לחץ ממושך | Dermographometer (0.8-1.2 kg/cm²) |
| Solar urticaria | אור (UV/visible) | Phototesting |
| Cholinergic | העלאת טמפרטורת ליבה | מאמץ / אמבטיה חמה |
| Aquagenic | מגע עם מים | רטיית מים 35°C |
| Vibratory | רטט | Vortex mixer |
| Contact | מגע עם חומר | Application test |
הערכה קלינית ומעקב
UAS7 (Urticaria Activity Score 7)
מדד סטנדרט למעקב חומרת CSU, נמלא ע"י המטופל 7 ימים רצופים:
חישוב יומי (UAS):
| פרמטר | 0 | 1 | 2 | 3 |
|---|---|---|---|---|
| Wheals | אין | <20 | 20-50 | >50 או גדולות-מתלכדות |
| גרד | אין | קל | בינוני | קשה |
UAS7 = סכום 7 ימים (0-42)
| UAS7 | חומרה |
|---|---|
| 0 | ללא פעילות |
| 1-6 | נשלטת היטב |
| 7-15 | קלה |
| 16-27 | בינונית |
| 28-42 | קשה |
UCT (Urticaria Control Test)
- 4 שאלות, ציון 0-16
- ≥12 = נשלטת היטב
- <12 = לא נשלטת מספיק
AAS (Angioedema Activity Score)
- עבור חולים עם אנגיואדמה
- AAS7 / AAS28
בירור מעבדתי (CSU)
בסיסי:
- CBC + דיפרנציאל (אאוזינופיליה? בזופיליה?)
- CRP / ESR
- TSH, Anti-TPO
- Total IgE (מנבא תגובה ל-Omalizumab)
- ASST (Autologous Serum Skin Test) או BAT (Basophil Activation Test)
מורחב (לפי חשד קליני):
- ANA - מחלות אוטואימוניות
- Complement (C3, C4) - בחשד ל-urticarial vasculitis
- Tryptase - מחלות תאי פיטום
- ביופסיה - בחשד ל-urticarial vasculitis (>24 שעות, purpura, כאב)
אבחנה מבדלת
- Urticarial vasculitis - wheals >24 שעות, purpura, כאב (לא גרד), hypocomplementemia
- Anaphylaxis - מעורבות סיסטמית (BP ירוד, ברונכוספזם)
- Hereditary Angioedema (HAE) - אנגיואדמה ללא wheals, C4 נמוך
- Drug eruption - קשר זמני לתרופה
- Schnitzler syndrome - אורטיקריה + M-protein + תסמינים סיסטמיים
- Adult-onset Still disease
טיפול - אלגוריתם מדורג (EAACI/GA²LEN 2022)
שלב 1: אנטיהיסטמינים H1 דור שני - מינון סטנדרטי
- Cetirizine 10mg, Loratadine 10mg, Desloratadine 5mg, Fexofenadine 180mg, Bilastine 20mg, Rupatadine 10mg
- בחירת תרופה לפי תגובה אישית
- אין מקום לאנטיהיסטמינים דור ראשון (sedation, anticholinergic)
- יעילות: ~40-50% מגיבים למינון סטנדרטי
שלב 2: הגברת מינון אנטיהיסטמינים H1 עד ×4
- למשל: Cetirizine 40mg/day, Fexofenadine 720mg/day
- מאושר בהנחיות, בטוח
- יעילות נוספת: ~15-25% נוספים מגיבים
- מומלץ לנסות 2-4 שבועות לפני הסלמה
שלב 3: הוספת Omalizumab (Anti-IgE)
Omalizumab (Xolair):
- נוגדן מונוקלונלי anti-IgE
- מינון: 150mg או 300mg SC q4w (300mg מומלץ)
- מנגנון: הורדת IgE חופשי → downregulation של FcεRI על תאי פיטום ובזופילים
- מחקרי ASTERIA I, II, GLACIAL: UAS7=0 בשבוע 12: 34-44% (300mg) מול 5-9% placebo
- זמן עד תגובה: 50% בתוך 4 שבועות, אך עד 25% יגיבו רק לאחר 12-24 שבועות
- בטיחות מעולה - אין צורך בניטור מעבדתי שגרתי
- תופעות: תגובה באתר ההזרקה, כאבי ראש; אנפילקסיס נדיר (0.1%)
- בסל הבריאות הישראלי: כן, עם הגבלות (כישלון אנטיהיסטמינים במינון מוגבר)
מנבאים לתגובה ל-Omalizumab:
- Total IgE גבוה → תגובה טובה יותר
- IgE נמוך + ASST חיובי → תגובה חלשה יותר (סוג IIb)
- בזופניה → מנבא תגובה חלשה
שלב 4: הוספת Cyclosporine או החלפה
Cyclosporine:
- מינון: 3-5 mg/kg/day
- יעילות: ~60-70%, במיוחד בסוג IIb (אוטואימוני)
- משך: 3-6 חודשים (הגבלה בגלל תופעות)
- ניטור: BP, Creatinine, electrolytes q4-6w
- תופעות: נפרוטוקסיות, יתר לחץ דם, יתר שעירות, היפרפלזיה חניכיים
- מומלץ למטופלים שלא הגיבו ל-Omalizumab
- בסל ללא הגבלות (off-label לאורטיקריה)
טיפולים חדשניים בפיתוח
Remibrutinib (BTK inhibitor):
- מעכב Bruton's Tyrosine Kinase - מעכב הפעלת תאי פיטום ובזופילים
- פומי, פעמיים ביום
- מחקרי REMIX-1 ו-REMIX-2 (Phase 3): UAS7≤6 בשבוע 12: ~50-55%
- פרופיל בטיחות טוב
- צפוי לאישור 2025-2026 - שינוי פרדיגמה אפשרי כטיפול פומי
Ligelizumab (Anti-IgE, next-generation):
- Anti-IgE עם אפיניות גבוהה יותר מ-Omalizumab
- מחקרי PEARL (Phase 3): לא עלה על Omalizumab בנקודת סיום ראשונית
- עתיד לא ברור
טיפולים נוספים בחקירה:
- Fenebrutinib (BTK inhibitor נוסף)
- Dupilumab (anti-IL-4Rα) - Phase 3 ב-CSU (LIBERTY-CSU CUPID)
- Benralizumab (anti-IL-5Rα) - מחקרים מוקדמים
- Anti-TSLP, Anti-Siglec-8
גישות מיוחדות
אורטיקריה בהריון
- Cetirizine ו-Loratadine נחשבים בטוחים (Category B)
- Omalizumab - נתוני בטיחות מוגבלים, שימוש case-by-case
- Cyclosporine - שימוש אפשרי בזהירות
Cholinergic Urticaria
- אנטיהיסטמינים (לעתים מינון גבוה)
- Omalizumab - יעיל בחלק מהמקרים
- הרגלת חום הדרגתית (desensitization)
- שילוב Scopolamine butylbromide במקרים עמידים
Cold Urticaria
- אנטיהיסטמינים מינון גבוה - קו ראשון
- Omalizumab - יעילות טובה
- אזהרה: סיכון אנפילקסיס בשחייה במים קרים!
התייחסויות ישראליות
| תרופה | סטטוס בסל | תנאים |
|---|---|---|
| אנטיהיסטמינים H1 דור 2 | בסל ללא הגבלות | - |
| Omalizumab (Xolair) | בסל עם הגבלות | כישלון אנטיהיסטמינים ×4, UAS7 ≥ 16 |
| Cyclosporine | בסל ללא הגבלות | off-label |
| Remibrutinib | לא בסל (2026) | - |
💡 פנינות קליניות (Clinical Pearls)
✦"Wheals שנמשכות מעל 24 שעות ומשאירות סימן = חשבו vasculitis" - אורטיקריה קלאסית: wheals נעלמות תוך 2-24 שעות ולא משאירות שריטה. משך ארוך יותר, purpura או כאב (לא גרד) → ביופסיה.
✦בקשו מהמטופל לצלם - wheals הן חולפות ולעתים לא נראות בביקור. בקשו שיצלם בזמן התפרצות. גם לתעד יומן UAS7 באפליקציה.
✦Total IgE < 20 IU/ml = סיכוי נמוך יותר לתגובה ל-Omalizumab - שקלו Cyclosporine כקו ראשון במקום. IgE גבוה מנבא תגובה מהירה ומשמעותית.
✦אל תוותרו מהר על Omalizumab - 25% יגיבו רק לאחר 12-24 שבועות. נסו לפחות 6 חודשים לפני שמגדירים "כישלון."
✦"תרופות שמחמירות אורטיקריה" - NSAIDs (30% מחולי CSU), ACE inhibitors (אנגיואדמה), אספירין. בדקו רשימת תרופות בכל ביקור.
✦Cholinergic urticaria ≠ CSU - הטריגר הוא העלאת טמפרטורת ליבה (מאמץ, מקלחת חמה, סטרס). הגישה הטיפולית שונה, והרגלת חום יכולה לעזור.
✦אל תשכחו את ההשפעה על איכות החיים - CU-Q2oL ו-DLQI. ציון DLQI > 10 מצדיק הסלמה טיפולית גם אם UAS7 "בינוני."
✦הסבירו למטופל שזו לא אלרגיה - רוב חולי CSU עוברים בדיקות אלרגיה מיותרות. הסבירו שבדיקת prick test ו-IgE ספציפיים לא יתרמו באורטיקריה כרונית ספונטנית.
📖 מקורות נבחרים
- 1Zuberbier T et al. The international EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy 2022;77(3):734-766.
- 2Maurer M et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria (ASTERIA I, ASTERIA II, GLACIAL). N Engl J Med 2013;368:924-935.
- 3Maurer M et al. Remibrutinib, a novel BTK inhibitor, in chronic spontaneous urticaria: results from the phase 3 REMIX-1 and REMIX-2 trials. J Allergy Clin Immunol 2024;153(2):AB273.
- 4Kolkhir P et al. Chronic spontaneous urticaria. Nat Rev Dis Primers 2022;8(1):61.
- 5Metz M et al. Omalizumab updosing in chronic spontaneous urticaria: an overview of real-world evidence. Clin Exp Allergy 2019;49(11):1471-1478.
- 6Maurer M et al. Ligelizumab for chronic spontaneous urticaria. N Engl J Med 2019;381(14):1321-1332.
- 7Bernstein JA et al. The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. J Allergy Clin Immunol 2014;133(5):1270-1277.