גרד כרוני: גישה לחולה עם גרד

הקדמה

גרד (Pruritus) הוא התחושה הדרמטולוגית השכיחה ביותר ומוגדר כתחושה לא נעימה המעוררת צורך בגירוד. גרד כרוני מוגדר כגרד הנמשך מעל 6 שבועות. הוא פוגע באיכות החיים באופן משמעותי ומשפיע על שינה, מצב רוח, תפקוד יומיומי ויחסים חברתיים.

שכיחות גרד כרוני בקהילה נאמדת ב-15-20% מהאוכלוסייה הבוגרת, עם עלייה בגיל. הוא יכול להיות ביטוי למחלת עור ראשונית, מחלה סיסטמית, מצב נוירולוגי או פסיכולוגי.

פתופיזיולוגיה

עצבוב של גרד

סיבי C לא-מיאלינטיים (C-fibers) - מוליכי גרד ראשוניים
סיבי C ספציפיים לגרד (pruriceptors) - שונים מ-nociceptors
נתיב: עור → DRG (Dorsal Root Ganglia) → חוט השדרה (lamina I) → Tractus spinothalamicus → תלמוס → קורטקס

מתווכי גרד (Pruritogens)

היסטמין:

H1 ו-H4 receptors
מתווך קלאסי אך אחראי רק לחלק קטן מהגרד הכרוני
מסביר את חוסר היעילות של אנטיהיסטמינים בגרד כרוני רב

IL-31:

ציטוקין Th2 מרכזי בגרד
Receptor על סיבי עצב סנסוריים ובקרטינוציטים
מוגבר ב-AD, prurigo nodularis, CTCL
יעד טיפולי: Nemolizumab (Anti-IL-31 receptor)

IL-4 / IL-13:

ציטוקיני Th2 המפעילים ישירות pruriceptors
יעד: Dupilumab (Anti-IL-4R alpha)

Bile acids:

גרד כולסטטי
פועלים דרך TGR5 receptor על סיבי עצב

Substance P / NGF:

Neuropeptides המעורבים בגרד נויטרופתי
יעד: Serlopitant (NK1 receptor antagonist)

Opioids:

Mu-opioid receptor agonism → גרד
Kappa-opioid receptor agonism → אנטי-גרד
יעד: Difelikefalin (Kappa agonist), Naltrexone (Mu antagonist)

סיווג קליני

Group I - גרד על רקע מחלת עור ראשונית (Dermatological)

AD, psoriasis, urticaria, dermatitis herpetiformis
Scabies, dermatophytosis
Pemphigoid, dermatomyositis
CTCL (בעיקר Sezary syndrome)
Xerosis (עור יבש) - הגורם השכיח ביותר בקשישים

Group II - גרד על רקע מחלה סיסטמית (Systemic)

כליות:

Uremic pruritus - ב-40-60% מחולי דיאליזה
מנגנון: רעלנים אורמיים, היפרפאראתירואידיזם, xerosis

כבד:

Cholestatic pruritus - PBC, PSC, חסימה מרה, hepatitis C
גרד עז, מחמיר בלילה, כפות ידיים ורגליים
Bile acids מוגברים

המטולוגי:

Polycythemia vera - aquagenic pruritus (גרד לאחר מגע עם מים)
Hodgkin lymphoma - גרד עז, לעיתים סימן מקדים
Iron deficiency anemia
Mastocytosis

אנדוקריני:

Hypothyroidism / Hyperthyroidism
סוכרת (neuropathy, candidiasis)
Carcinoid syndrome

זיהומי:

HIV - גרד עז, prurigo, eosinophilic folliculitis
Parasitic infections

Group III - גרד נוירולוגי/נויטרופתי (Neuropathic)

Brachioradial pruritus - גרד בזרועות, קשר ל-cervical spine pathology
Notalgia paresthetica - גרד ב-upper back unilateral, קשר ל-thoracic spine
Post-herpetic itch - לאחר Herpes Zoster
Small fiber neuropathy
Multiple sclerosis - גרד paroxysmal

Group IV - גרד פסיכוגני (Psychogenic)

דיכאון, חרדה
OCD
Delusional parasitosis (Morgellons)
Psychogenic excoriation

Group V - מעורב או לא ידוע

גישת הבירור

שלב 1: הערכה קלינית

היסטוריה מפורטת: משך, מיקום, עוצמה (VAS/NRS 0-10), הקשר לזמן (לילה), טריגרים
תרופות: opioids, checkpoint inhibitors, hydroxyethyl starch, ACE inhibitors
בדיקה גופנית: האם יש פריחה ראשונית? נגעי גירוד משני? ממצאים סיסטמיים?

שלב 2: גרד עם פריחה ראשונית

אבחנה דרמטולוגית ספציפית וטיפול בהתאם
ביופסיה אם האבחנה לא ברורה (שלילת CTCL, pemphigoid)

שלב 3: גרד ללא פריחה (Pruritus Sine Materia)

בירור מעבדתי בסיסי:

CBC עם דיפרנציאל (eosinophilia, polycythemia, anemia)
תפקודי כבד, בילירובין, GGT, ALP (cholestasis)
Creatinine, BUN, eGFR (CKD)
TSH, Free T4
Glucose, HbA1c
Ferritin, Iron studies
LDH, ESR, CRP
HIV serology

בירור מורחב לפי חשד:

Peripheral smear, SPEP (myeloproliferative)
ANA, complement (SLE, dermatomyositis)
Hepatitis B/C serology
Anti-BP180/230 (Bullous Pemphigoid pre-bullous)
Tryptase (Mastocytosis)
Chest X-ray (lymphoma, sarcoidosis)
CT/PET (ממאירות בחשד גבוה)

נגעי גירוד משני

Prurigo Nodularis

נודולות קשות, היפרקרטוטיות, שחוקות
תוצאה של גרד-גירוד כרוני (itch-scratch cycle)
מיקום: גפיים, extensor surfaces
Butterfly sign - חסך באזורים שאינם נגישים לגירוד (mid-back)
טיפול ספציפי: Dupilumab (אושר FDA 2022), Nemolizumab

Lichen Simplex Chronicus

ליכניפיקציה (עיבוי עור עם הדגשת קווי עור)
תוצאה של גירוד כרוני חוזר באותו אזור
מיקום: עורף, קרסוליים, איברי מין

Prurigo Pigmentosa

פפולות אדמדמות חוזרות עם היפרפיגמנטציה רטיקולרית
קשר ל-ketosis (דיאטה קטוגנית)

💊 טיפול

עקרונות כלליים

1.טיפול בגורם הבסיסי - המפתח לטיפול מוצלח

2.טיפול סימפטומטי בגרד עצמו

3.שבירת מעגל itch-scratch

4.גישה רב-ממדית

טיפול מקומי

לחות:

בסיס לכל טיפול בגרד

מרכיבים מרגיעים: ceramides, colloidal oatmeal

מריחה מיד לאחר רחצה

Menthol 1-3%:

אפקט cooling מרגיע

בטוח ויעיל לגרד קל-בינוני

Capsaicin 0.025-0.1%:

depletion של Substance P מסיבי עצב

צריבה ראשונית - מפחיתה עם שימוש חוזר

יעיל בגרד נויטרופתי

סטרואידים מקומיים:

יעילים בעיקר כשיש דלקת עורית

פחות יעילים בגרד סיסטמי או נויטרופתי

Calcineurin inhibitors (TCI):

Tacrolimus 0.1%, Pimecrolimus 1%

יעילים בגרד דלקתי, במיוחד באזורים רגישים

Pramoxine 1%:

מרדים מקומי

בטוח ויעיל לגרד מקומי

טיפול סיסטמי

אנטיהיסטמינים:

יעילים בעיקר בגרד histaminergic (urticaria, mastocytosis)

H1 - Cetirizine, Fexofenadine (non-sedating)

H1 sedating - Hydroxyzine 25-50 mg בלילה (יעיל לגרד לילי)

יעילות מוגבלת בגרד כרוני שאינו histaminergic

Gabapentin / Pregabalin:

יעילים בגרד נויטרופתי (brachioradial pruritus, notalgia paresthetica)

Gabapentin 300-3600 mg/day, Pregabalin 75-300 mg/day

יעילים גם בגרד אורמי וכולסטטי

Dupilumab (Anti-IL-4R alpha):

אושר ל-AD ול-Prurigo Nodularis

יעיל בגרד Th2-mediated

Nemolizumab (Anti-IL-31R):

אושר ל-Prurigo Nodularis

הפחתה משמעותית בגרד

Naltrexone:

Mu-opioid antagonist

50 mg/day

יעיל בגרד כולסטטי ובגרד אורמי

Difelikefalin (Korsuva):

Kappa-opioid agonist

אושר לגרד אורמי (CKD-aP) בחולי דיאליזה

Sertraline:

SSRI, 75-100 mg/day

יעיל בגרד כולסטטי ובגרד פסיכוגני

Mirtazapine:

15-30 mg בלילה

אנטי-גרד + שיפור שינה

יעיל בגרד נוקטורנלי

פוטותרפיה (NB-UVB):

יעילה בגרד גנרליזד

במיוחד בגרד אורמי, polycythemia vera, prurigo nodularis

טיפולים ספציפיים לפי גורם

גרד אורמי:

Gabapentin (מינון מותאם ל-GFR)

Difelikefalin IV (בדיאליזה)

NB-UVB

Naltrexone

גרד כולסטטי:

Cholestyramine 4-16 g/day (קו ראשון)

Rifampicin 150-600 mg/day (קו שני)

Naltrexone (קו שלישי)

Sertraline

Aquagenic pruritus (Polycythemia Vera):